Runderdolheid
Winkler Prins Jaarboek 1997
Op 20 maart 1996 maakte de Britse staatssecretaris voor Volksgezondheid, Stephen Dorrell, in het Britse parlement bekend dat onderzoekers een nieuwe vorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob hadden ontdekt. De 'meest waarschijnlijke verklaring' voor de epidemie was het eten van vlees van runderen die waren overleden aan de gevreesde gekkekoeienziekte, BSE. Maatregelen en aanbevelingen om de consument en de vleesindustrie te beschermen waren al in overweging -- als deze zouden worden opgevolgd, was de kans op verdere besmettingen buitengewoon klein, aldus Dorrell.
De Europese Commissie dacht daar anders over, en kondigde direct een volledig invoerverbod op Brits rundvlees en rundvleesproducten af. De Britse en Europese markt voor rundvlees stortte vrijwel in, in veel landen werd overwogen desnoods de complete veestapel te vernietigen om het vertrouwen van de consument te herstellen, en de beschuldigingen vlogen over en weer. De manier waarop de Britse overheid zowel de politieke als de wetenschappelijke kanten van de kwestie behandelde, werd in alle media als 'dom' en 'onzorgvuldig', soms als 'schandelijk' en 'dubieus' gekenschetst, terwijl de Britten de Europese reactie 'haastig, slecht voorbereid, onevenredig en onwetenschappelijk' noemden.
De gekkekoeienziekte bij runderen en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob bij mensen worden, zo neemt men aan, beide veroorzaakt door een enkel eiwit, een 'prion'. Dit eiwit kan door verschillende oorzaken defect raken, en dan andere, nog gezonde prionen ontregelen. Zo ontstaat een kettingreactie waardoor steeds meer prionen defect raken, de hersenen steeds meer worden aangetast en ten slotte 'verweken'. Bij mensen en dieren die aan een dergelijke prionziekte zijn overleden, vertonen de hersenschors en de kleine hersenen talloze microscopisch kleine gaatjes waardoor ze een sponsachtig uiterlijk krijgen. Men spreekt dan ook van spongiforme encefalopathieën -- sponsvormige-hersenziekten.
De langst bekende en meest bestudeerde prionziekte is die welke schapen en geiten kan treffen, scrapie. De ziekte uit zich in het begin in zenuwtrekkingen, vreemd gedrag, dorst en intense jeuk waardoor het dier hele plukken wol wegschraapt -- vandaar de naam. De aandoening heerst in Groot-Brittannië al zeker driehonderd jaar en stond er ook bekend als scrapy, scratchie en rubbers. De dieren sterven uiteindelijk aan verlamming. Per jaar overlijden er in Groot-Brittannië ongeveer vijftig schapen aan scrapie, op een stapel van 35 miljoen.
Andere prionziekten bij dieren zijn besmettelijke nertsen-ziekte, chronische tering bij herten en elanden, feliene spongiforme encefalopathie bij katten -- en boviene spongiforme encefalopathie bij runderen: mad cow disease, gekkekoeienziekte of runderdolheid.
In april 1985 werd de eerste 'gekke koe' in Engeland gezien, anderhalf jaar later was duidelijk dat het hier om een nieuwe spongiforme encefalopathie ging. Alarmerender was dat het aantal nieuwe gevallen snel steeg: in 1986 werden 17 gevallen geconstateerd, in 1987 al 486.
De bron van de epidemie werd in december 1987 ten slotte getraceerd tot de gewoonte van Engelse veeboeren hun melkkoeien voedingssupplementen te geven die waren vervaardigd van vlees en botten van schapen. In het begin van de jaren tachtig was besloten een stap in de verwerking, waaraan een oplosmiddel en een stoombehandeling om het oplosmiddel te verwijderen te pas kwamen, voortaan over te slaan. Kennelijk werden hierdoor de prionen niet meer vernietigd waardoor ze in het krachtvoer aanwezig bleven.
Na het verbod op het gebruik van dergelijk krachtvoer in 1989 nam de epidemie snel in ernst af. De incubatietijd, dus de tijd die verloopt tussen besmetting en openbaring van de eerste verschijnselen, is bij koeien drie tot vijf jaar, en na drie jaar verminderde het aantal koeien met runderdolheid drastisch. Het toppunt van de epidemie lag in 1992 met 36.681 gevallen, maar van 1993 tot 1994 daalde het aantal geconstateerde nieuwe gevallen met 30 procent, van 1994 tot 1995 met 42 procent en van januari tot mei 1996 weer met 30,2 procent. In totaal zijn, van het begin van de epidemie in 1986 tot oktober 1996, in Groot-Brittannië 162.796 zekere gevallen van runderdolheid geconstateerd. Ziektegevallen zijn ook geconstateerd in Ierland, Portugal en Zwitserland, maar in zulke lage aantallen dat er, volgens Britse deskundigen, welhaast sprake moet zijn van onderrapportage. Niet alleen werden tussen 1985 en 1990 in totaal 57.900 Britse runderen naar het continent geëxporteerd, ook honderdduizenden tonnen Brits vlees en veevoer zijn onze kant opgekomen: in Nederland werd in 1995 dertigduizend ton ingevoerd.
De onderrapportage zou in Nederland zijn oorzaak kunnen vinden in de gewoonte van veeboeren om zenuwachtige koeien direct naar de slacht te brengen zodra ze overlast veroorzaken. Dergelijke koeien worden niet onderzocht door een veearts, en het is zeer de vraag of een veearts de zenuwachtigheid als een symptoom van runderdolheid zou hebben herkend. Ook in andere landen zou dit een rol kunnen spelen -- zelfs in Engeland. Oudere boeren en veeartsen hebben er daar al op gewezen dat het vroeger ook wel eens voorkwam dat een koe de 'staggers' kreeg maar dat dit werd afgedaan als geïsoleerd geval, waarna de koe naar de slacht ging. Als de hersenen van zo'n koe weer terechtkomen in het krachtvoer, zou het proces zich langzaam kunnen gaan versterken tot het epidemische proporties aanneemt.
Elke diersoort heeft zijn eigen prionen, en ook zijn eigen defecte prionen. De prionen van het schaap richten geen schade aan bij mensen: scrapie heerst al honderden jaren in Engeland, en schapenvlees wordt algemeen gegeten, maar dat heeft nog nooit tot een geval van spongiforme encefalopathie geleid. Er bestaat kennelijk een barrière tussen de verschillende diersoorten, die het prion niet of moeilijk kan nemen. Er zijn zeventig gevallen bekend van Engelse katten die ziek werden na het eten van besmet diervoedsel, maar geen enkele hond is ooit getroffen. Muizen kunnen gemakkelijk met allerlei prionen worden besmet. De koe kan kennelijk wel met het schapenprion worden geïnfecteerd, onduidelijk is nog of schapen met runderdolheid kunnen worden besmet. Maar de grote vraag bleef natuurlijk, of mensen door het koeienprion (of door het in de koeienhersenen veranderde schapenprion) kunnen worden geïnfecteerd.
Menselijke prionziekten zijn minder goed bestudeerd dan de dierlijke. De befaamdste is koeroe, een hersenziekte die voorkwam onder de papoea-stammen in de oostelijke hooglanden van Nieuw-Guinea. Overleden stamgenoten werden letterlijk in mootjes gehakt en door familieleden opgegeten. De hersenen vielen meestal ten deel aan de vrouwen -- meestal de zusters van de overledene -- en vooral vrouwen stierven dan ook aan de 'lachziekte', zoals de aandoening onder de Fore en de andere stammen heette. De ziekte werd gekenmerkt door coördinatiestoornissen en dementie. Nadat eind jaren zestig het ritueel was ontraden, verdween de ziekte -- de ware aard van de ziekteverwekker was toen nog niet bekend; men sprak wel van een 'slow virus'.
De ziekte van Creutzfeldt-Jakob komt over de hele wereld voor. De ziekte is genoemd naar de Duitse neurologen Hans-Gerhard Creutzfeldt (1885-1964) en Alfons Maria Jakob (1884-1931) die de verschijnselen van de ziekte in de jaren twintig van deze eeuw als eersten beschreven.
De ziekte van Creutzfeldt-Jakob is buitengewoon zeldzaam, naar schatting een op de miljoen mensen of minder wordt erdoor getroffen. Van het overgrote deel is de directe oorzaak onbekend. In ongeveer vijftien procent van de gevallen lijkt erfelijkheid een rol te spelen, en een zeer gering percentage wordt of werd veroorzaakt door verkeerde medische procedures. Daarbij zijn bijvoorbeeld besmette chirurgische instrumenten of besmet hersenweefsel gebruikt, en ook is bekend dat mensen die groeihormoon of gonadotropine kregen waarin hypofyse van mensen met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob was verwerkt, later ziek werden.
Andere prionziekten bij mensen zijn de ziekte van Gerstmann-Sträussler-Schenker, die begint met bewegingsproblemen, en fatale familiaire slapeloosheid, waarbij de dementie volgt op steeds ernstiger slaapstoornissen. Deze eveneens dodelijke ziekten hebben duidelijk een erfelijke component.
Al deze ziekten stelden de geleerden aanvankelijk voor grote raadsels -- vooral omdat de ziekteverwekker niet kon worden gevonden. Zeker was wel dat de ziekte kon worden overgebracht door hersenen van overleden dieren in te spuiten bij gezonde dieren, maar wat er precies in de besmette hersenen de ziekte overbracht, bleef onduidelijk. Begin jaren zeventig werd voor het eerst door de Britse onderzoekster Tikvah Alper geopperd dat de ziekteverwekker wellicht zo moeilijk te vinden was, omdat hij geen erfelijk materiaal bevatte: zelfs nadat hersenen van aan besmette dieren met ultraviolet licht waren bestraald, bleven ze besmettelijk. Dit idee werd met de scepsis ontvangen: besmettelijke ziekten, zo was toen de algemene opvatting, konden alleen worden veroorzaakt door virussen, bacteriën en andere parasieten. Stanley Prusiner, werkzaam aan de universiteit van Californië in San Francisco, zette echter een laboratorium op om de hypothese nader te toetsen, en aanvaardde na zes jaar onderzoek in 1980 de consequentie van zijn bevindingen: koeroe, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob en scrapie werden alle veroorzaakt door een enkel molecule, zonder erfelijk materiaal. De ziekteverwekker noemde hij een 'proteïne-achtig infectieus deeltje', kortweg een 'prion'. Niet veel later werd duidelijk dat bijvoorbeeld het scrapie-prion uit niet meer dan een enkel eiwit bestond, het 'prion-eiwit'.
Die ontdekking was een grote stap vooruit, maar vervolgens bleek dit prion-eiwit in de hersenen van alle dieren voor te komen. Ook het gen dat verantwoordelijk is voor de produktie van het eiwit, kon worden opgespoord. Kennelijk maken alle dieren normaal prion-eiwitten, zonder er ziek van te worden, maar dan is onduidelijk waarom een prion-eiwit in andere gevallen tot dodelijke hersenziekten leidt. Als prionen gewoon in de hersenen voorkomen, hoe kunnen ze dan ziek maken?
De cruciale stap zette Prusiner toen hij besefte dat er in feite twee soorten prion-eiwit moesten bestaan: ziekteverwekkende en gewone -- de scrapie-vorm was een misvormde variant van de gewone vorm.
De erfelijke vorm van spongiforme encefalopathieën ontstaat dan doordat het gen dat codeert voor het prion-eiwit defect is geraakt, en niet het gewone eiwit aanmaakt, maar het misvormde eiwit. Omdat de productie van prionen gewoonlijk zeer laag is, kan het heel lang duren voordat iemand met deze erfelijke afwijking ziek wordt. Er is overigens ook een vorm van de ziekte die al in de kindertijd toeslaat, het syndroom van Alpers.
Moeilijker was te verklaren hoe het prion besmettelijk kon zijn: hoe konden een paar exemplaren van het eiwit zich vermenigvuldigen in de hersenen en daar zo'n ravage aanrichten? Opnieuw was het Prusiner die met de beste hypothese kwam -- later bleek dat de wiskundige J. S. Griffiths de theorie al in 1967 had opgeworpen. Het defecte eiwit is eigenlijk de ontrolde vorm van het goede eiwit -- twee onderdelen van het eiwit die normaal gesproken als een schroef zijn gewonden, zijn platte stroken geworden. Als een gezond prion-eiwit in contact komt met zo'n misvormd prion-eiwit, ontrolt het ook, en neemt het de scrapie-vorm aan. Hoe dat precies kan, weet men nog niet, maar het is duidelijk dat hierdoor een kettingreactie ontstaat -- er komen steeds meer nieuwe, defecte prion-eiwitten in de hersenen. De defecte prionen laten zich niet meer opruimen en vormen draden of plaques.
Het mechanisme zou tevens kunnen verklaren hoe de ziekte van Creutzfeldt-Jakob spontaan kan optreden -- iets wat een op de miljoen mensen overkomt: dan verandert ergens een gezond prion-eiwit spontaan in een misvormd prion-eiwit en dat leidt tot de fatale kettingreactie.
Een interessant bewijs voor Prusiners stelling is dat muizen bij wie het prion-gen is uitgeschakeld -- muizen dus die geen gezonde prion-eiwitten in de hersenen hebben -- geen scrapie kunnen krijgen. Bij hen ingespoten misvormde prion-eiwitten kunnen zich niet 'vermenigvuldigen'.
Het lijkt er bovendien op dat er verschillende soorten misvormde prionen kunnen bestaan, die verschillende ziektebeelden kunnen oproepen -- sommige leiden tot hyperactiviteit bij dieren, andere juist tot slaperigheid. Sommige leiden tot een snelle dood, bij andere verloopt het ziekteproces veel langzamer. Er zijn inmiddels ongeveer twintig vormen van scrapie bekend, elk met een eigen karakteristieke incubatietijd. Wellicht is de ene vorm net iets anders verkeerd gevouwen dan de andere en zijn de effecten dan ook net iets anders.
Dit geeft direct ook de zwakke stee in het betoog aan. Hoewel de prion-hypothese algemeen als beste verklaring voor de verschijnselen wordt beschouwd, is het nog steeds bijna ondenkbaar dat een enkel, betrekkelijk simpel eiwit zich op twintig verschillende manieren verkeerd zou kunnen ontrollen. Het zou kunnen dat er twintig varianten bestaan van het gezonde gen dat zorgt voor de aanmaak van het prion-eiwit waardoor er ook twintig defecte varianten kunnen ontstaan, maar als twintig muizen met allemaal identieke prion-genen elk een ander verkeerd gevouwen prion krijgen ingespoten, ontstaan er toch weer twintig verschillende vormen van hersenverweking.
In de loop van 1996 werd ook meer duidelijk over de normale functie van prionen -- van gezonde prionen. Ze zitten in de wanden van hersencellen en van het steunweefsel in de hersenen, en lijken een taak te hebben bij de overdracht van signalen en bij de regulatie van het dag-en-nachtritme. Het laatste woord is hierover nog niet gesproken, maar in ieder geval is wel aangetoond dat prionen uitsluitend voorkomen in de hersenen en in verwant weefsel als ruggemerg en netvlies. In spiervlees en melk en bloed zijn nog nooit prionen gevonden.
Nog minder duidelijk is, wat misvormde prion-eiwitten precies doen in de hersencellen -- het is zelfs nog niet opgehelderd of de schade nu ontstaat door een overmaat aan foute, of een tekort aan goede prion-eiwitten. Wellicht ontstaan de gaten in de hersenen doordat prionen zich ophopen in bepaalde celblaasjes, lysosomen, die vervolgens openbarsten. In de lysosomen zitten allerlei gevaarlijke stoffen die bedoeld zijn om eiwitten te vernietigen, en die stoffen beschadigen nu de hersencellen. Als deze hersencellen afsterven, resteren slechts gaatjes.
Ander onderzoek uit 1996 maakte aannemelijk dat het steunweefsel een belangrijke rol speelt. Dit weefsel produceert in aanwezigheid van een bepaald, verdacht stukje van het prion-eiwit extra zuurstofradicalen, en die zijn berucht om hun vermogen cellen te beschadigen. Extra bewijsmateriaal à charge lijkt te komen van onderzoek waaruit blijkt dat ook het eiwit amyloïde, dat betrokken is bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer, steuncellen in de hersenen aanzet tot het vormen van celdodende stoffen. Deze bevinding geeft weer steun aan het idee van Prusiner dat meer hersenaandoeningen worden veroorzaakt door prionen. Ook de ziekte van Alzheimer blijft meestal beperkt tot 'losse' gevallen, maar komt toch ook in de ene familie vaker voor dan in andere. Hetzelfde geldt voor de ziekte van Parkinson en amyotrofe laterale sclerose -- allemaal aandoeningen die slecht verklaard en nog minder behandeld kunnen worden.
Toen de ware aard van de epidemie tot de Britten doordrong, begonnen zij zich, begin 1990, uiteraard ook zorgen te maken over de overdracht van koeien op mensen. Die kans werd aanvankelijk volgens de deskundigen verwaarloosbaar klein geacht: er was nog nooit een geval geconstateerd waarbij iemand door het eten van met scrapie besmet schapenvlees ziek was geworden, en hetzelfde gold voor besmet koeienvlees. Om het publiek gerust te stellen, liet de Britse minister van Landbouw John Gummer in mei 1990 demonstratief zijn dochter Cordelia een hamburger van Brits rundvlees eten. Maar om het zekere voor het onzekere te nemen, werd in diezelfde maand een speciale eenheid opgezet om de gevolgen van de koeienepidemie voor mensen in het oog te houden en nieuwe gevallen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob te registreren.
Het was het rapport van deze Adviescommissie voor Spongiforme Encefalopathie die op 20 maart 1996 tot zulke heftige reacties leidde. Het rapport -- dat pas drie weken na de redevoering van Dorrell werd gepubliceerd -- concludeerde dat er in Engeland sprake leek te zijn van een nieuwe vorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Terwijl de ziekte zich vroeger vooral openbaarde bij mensen van 65 jaar en ouder, waren de tien meest recente slachtoffers op gemiddeld 29-jarige leeftijd overleden. De nieuwe variant leidde tot meer gedragsproblemen en psychiatrische problemen dan de bekende vormen van de ziekte. Geen van de patiënten vertoonde het typische bij de gewone vorm van de ziekte behorende elektro-encefalogram.
Opmerkelijk was verder dat de hersenafwijkingen die na het overlijden werden vastgesteld sterk op elkaar leken en duidelijk verschilden van die bij de klassieke vorm van de ziekte. De meest opvallende afwijking echter was de alomtegenwoordigheid van plaques. Deze bestaan uit afzettingen van het prion-eiwit. De plaques leken sterk op de vormen zoals die bij koeroe en scrapie wel worden gezien maar bij geen van de andere 175 onderzochte gevallen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob.
Geen van de onderzochte patiënten was volgens de commissie blootgesteld aan bijzondere risico's. Niemand had een hersenoperatie of een bloedtransfusie ondergaan, vier patiënten waren zelfs nooit geopereerd. Niemand had ooit op een veehouderij gewerkt. Wel hadden alle patiënten rundvlees gegeten in de laatste tien jaar, zij het geen hersenen. Een van de slachtoffers was sinds 1991 vegetariër.
Na afweging van alle mogelijke bezwaren en alternatieve verklaringen, bleef volgens de commissie blootstelling aan vlees van besmette koeien de meest waarschijnlijke route waarlangs de slachtoffers de ziekte hadden opgelopen, en zij besloot het rapport met de waarschuwing dat er in dat geval de komende jaren nog een groot aantal nieuwe ziektegevallen zal opduiken: ook al was de besmettingsroute volgens de commissie onderbroken door het verbod herkauwers aan herkauwers te voeren, de kans was niet denkbeeldig dat honderden of honderdduizenden mensen die voor 1989 in aanraking waren gekomen met runderdolheid, de komende jaren nog de ziekte van Creutzfeldt-Jakob zouden ontwikkelen.
Ondanks alle statistische aanwijzingen is er nog geen sluitend bewijs van de overdracht van prionen van koeien op mensen. Het is uiteraard onmogelijk om mensen met runder-prionen te infecteren en te kijken wat er gebeurt. Tegen voorstellen om apen als proefdieren te gebruiken, zijn talloze ethische argumenten ingebracht en praktische bezwaren. Als het bewijs ooit geleverd wordt, zal het vrijwel zeker indirect zijn.
Eerste aanzetten daartoe kwam overigens al in 1996. In juni meldden Franse onderzoekers dat drie makaken die in 1991 waren ingespoten met hersenmateriaal van dolle koeien, dezelfde hersenverwekingen hadden gekregen als mensen bij de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. In oktober konden Britse onderzoekers aantonen dat de sporen die de prionen van runderen en van de nieuwe vorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob in de hersenen achterlaten, meer verwantschap vertonen met elkaar dan met de 'oude vorm' van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Hiermee werd voor het eerst een experimenteel verband met runderdolheid gelegd. Bovendien zou de methode ook diagnostische perspectieven kunnen bieden, waardoor het mogelijk wordt bij runderen en mensen een prionziekte aan te tonen voordat het slachtoffer was overleden. Het bewijs is nog niet definitief, zo werd al snel opgemerkt, onder meer omdat het niet geheel uitgesloten kan worden dat er een nieuw soort prion rondwaart, dat uit een geheel andere bron zowel mensen als koeien heeft besmet.
Een verwarrende bevinding was daarbij, dat in schapen prionen kunnen voorkomen die niet van de koeienprionen kunnen worden onderscheiden. Kennelijk kunnen schapen aan runderdolheid leiden, en dat zou weer kunnen betekenen dat ook schapen de overbrengers van de nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob zouden kunnen zijn. In ieder geval werd in november naar aanleiding van deze bevinding in heel Europa ook de consumptie van orgaanvlees van schapen en geiten verboden.
Hoe de ziekte ook wordt overgebracht, en hoe groot of klein het besmettingsrisico ook is, voor de komende tijd wordt het van het grootste belang diagnostische test te ontwikkelen om vast te stellen of een koe, een schaap of een mens een spongiforme encefalopathie heeft -- en natuurlijk om op zoek te gaan naar medicijnen die de prionen kunnen beletten hun verwoestende werk in de hersenen aan te richten.
Ook hier bracht 1996 enige eerste ontwikkelingen. Amerikaanse onderzoekers hoopten op het spoor te zijn van een test die bij levende koeien zou kunnen vaststellen of die lijden aan runderdolheid, hetgeen de slacht voor duizenden dieren zou kunnen voorkomen. De enige landen waarin runderen voorzichtigheidshalve zijn geslacht, zijn Frankrijk, België en Nederland. In Nederland werden 60.000 Britse kalveren vernietigd, overigens zeer tegen de zin van de deskundigen in. De motivatie hiervoor was dan ook grotendeels politiek, zo zei staatssecretaris Van Aartsen van Landbouw: Nederland kon zich voor de export zelfs geen vermoeden van runderdolheid veroorloven. In Groot-Brittannië werd in 1996 geen enkele koe of kalf preventief geslacht -- aanvankelijk was voorgesteld 147.000 koeien te vernietigen.
Inmiddels ziet het ernaar uit dat de Britten hiermee niet helemaal ongelijk hebben gehad. Uit berekeningen gepubliceerd in de zomer van 1996 blijkt dat de runderdolheid naar alle waarschijnlijkheid vanzelf weer verdwijnt en de epidemie ook zonder draconische maatregelen wegebt. Als tegen het eind van 1996 inderdaad alle krachtvoer van de veehouderijen was verbannen en nergens meer is gebruikt, zal de ziekte tegen 2001 geheel zijn uitgedoofd -- zelfs als overdracht van moeder op kind mogelijk is, zoals inmiddels lijkt vast te staan, levert dat onvoldoende nieuwe gevallen op om de epidemie onder koeien in stand te houden. In 1997 moet blijken of het ook voor mensen met een sisser zal aflopen.